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生命科學(xué)學(xué)院生物化學(xué)與神經(jīng)藥理學(xué)教授張?jiān)獋ダ蠋熍c耶魯大學(xué)Rudnick教授和美國國家衛(wèi)生研究院Forrest高級(jí)研究員從事神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)構(gòu)與機(jī)理的合作研究，他們的最新研究成果近期于PNAS在線發(fā)表。廣州大學(xué)為本論文的第一完成單位，張?jiān)獋ソ淌谂cRudnick教授為共同通訊作者。

神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族在神經(jīng)突觸質(zhì)膜表達(dá)，控制神經(jīng)遞質(zhì)的作用、回收、以及傳導(dǎo)，對(duì)維持正常腦神經(jīng)功能起重要作用。神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)與情緒、焦慮、認(rèn)知、食欲、運(yùn)動(dòng)、成癮、以及睡眠等精神感知和日常生活行為有密切關(guān)聯(lián)，而介導(dǎo)這些神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)的各種轉(zhuǎn)運(yùn)體則為治療抑郁、焦慮、注意缺陷多動(dòng)障礙、精神分裂、以及藥物成癮等多類精神疾病的主要藥物靶標(biāo)?；谏窠?jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體重要的生理作用，轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)構(gòu)與功能、轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理、以及生理調(diào)控等方面的研究一直為膜蛋白的生物物理與生物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、以及藥理學(xué)等領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題之一。

甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體GlyT在神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中占有重要的地位，負(fù)責(zé)將它的基質(zhì)甘氨酸從膜外到膜內(nèi)的跨膜運(yùn)輸。GlyT使用Na⁺與Cl^-膜內(nèi)外離子濃度梯度作為驅(qū)動(dòng)力，離子偶合基質(zhì)的跨膜運(yùn)動(dòng)并協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白構(gòu)象的變化，從而把位于膜中心的基質(zhì)和離子的結(jié)合位點(diǎn)交替地暴露于膜的內(nèi)側(cè)或外側(cè)。他們前期的研究(Zhang, et al,PNAS, 2018)揭示了由參與基質(zhì)結(jié)合的殘基、Na⁺離子以及基質(zhì)組成、觸發(fā)基質(zhì)與離子的偶合運(yùn)動(dòng)、促使神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體從外向構(gòu)象到內(nèi)向構(gòu)象轉(zhuǎn)換的蛋白結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。本研究以GlyT為對(duì)象，解明了神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族特有的Cl^-離子在轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白構(gòu)象轉(zhuǎn)換中的角色。在動(dòng)物細(xì)胞中，Cl^-離子是最豐富的游離陰離子，執(zhí)行細(xì)胞組織的基本生物學(xué)功能。神經(jīng)元內(nèi)Cl^-離子保障正常的神經(jīng)功能，它的失衡是多類精神和神經(jīng)疾病病理的基礎(chǔ)。

圖1.本研究鑒定出的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體中Cl^-離子的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。黑色數(shù)字代表該殘基在神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的類似蛋白LeuT中位置，而紅色數(shù)字則代表相應(yīng)殘基在甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的位置。

本研究得到美國NIH、國家自然科學(xué)基金、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金、以及廣州大學(xué)科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目的資助。該論文鏈接為https://www.pnas.org/content/118/10/e2017431118。